Malattie infiammatorie croniche intestinali

Le patologie infiammatorie croniche intestinali (in inglese “IBD”, inflammatory bowel disease), includono la patologia di Crohn e la rettocolite ulcerosa. Si stima che in Italia circa 200.000 persone siano oggi interessate da queste malattie. Negli ultimi 10 anni la diagnosi di nuovi casi e la quantità di ammalati sono cresciuti di circa 20 volte. Le IBD interessano con la stessa frequenza i due sessi, con un esordio clinico che di solito si pone tra i 15 e i 45 anni.

 

Le cause e i fattori di rischio

Le IBD sono patologie “idiopatiche” cioè a causa ignota. L’ ipotesi patogenetica che prevale è quella di una risposta immunologica smisurata da parte dell’intestino nei riguardi di antigeni (ad esempio batteri solitamente presenti nell’intestino). Questo squilibrio immunologico può insorgere per un’alterata collaborazione tra fattori genetici propri della persona e fattori ambientali.

Si sa che le IBD manifestano una certa “familiarità”, cioè la tendenza ad un maggior pericolo nei parenti delle persone colpite, però non sono patologie ereditarie.

Ultimamente è stato localizzato un gene detto NOD2 che, se mutato, rende più sensibili alla patologia di Crohn. Fra i fattori ambientali il più incidente è il fumo che, curiosamente, predispone alla Malattia di Crohn però pare essere protettivo nei riguardi della rettocolite ulcerosa.

Anche situazioni di disagio psichico (tipo ansia e depressione) possono essere comprese.

Come si manifestano e con quali complicanze

Sia la Malattia di Crohn che la colite ulcerosa sono patologie ad andamento cronico o ricorrente, che si manifestano con periodi di latenza alternati a fasi di riacutizzazione.

 

I sintomi delle due patologie sono diversi:

• Per la Malattia di Crohn la diarrea e il dolore addominale, principalmente localizzato nella zona inferiore destra dell’addome (corrisponde all’ultima ansa ileale, la zona più abituale di patologia) sono i sintomi d’esordio più tipici.
• La rettocolite ulcerosa invece si maniefsta quasi sempre con diarrea ematica (contiene sangue rosso vivo e muco misti a feci), abbinata a “tenesmo” (senso di incompleta evacuazione) e qualche volta ad anemia.
• Entrambe le patologie possono avere periodi di latenza alternati a fasi di riacutizzazione dell’infiammazione. Quando l’infiammazione intestinale si riaccende appaiono anche sintomi costituzionali come febbre, dimagrimento, intensa stanchezza, inappetenza. Nel tempo la Malattia di Crohn può aggravarsi con la creazione di stenosi (rimpicciolimento del lume del tratto di intestino interessato fino all’occlusione intestinale), fistole (comunicazioni tra intestino e cute, o fra organi addominali) o ascessi. Queste complicazioni possono necessitare un intervento chirurgico.
• Le complicazioni abituali della rettocolite ulcerosa sono invece il megacolon tossico (quadro acuto di dilatazione del colon che richiede di intervento chirurgico), lo sviluppo di cancro sulla mucosa infiammata del colon.

In certe situazioni possono presentarsi manifestazioni extra-intestinali tipo malattie articolari, oculari, cutanee, epatiche, ecc.

Vedi anche:

• Malattia di Crohn
• Rettocolite ulcerosa

Diagnostica

Gli esami strumentali che facilitano una giusta diagnosi delle patologie infiammatorie croniche sono:

• la colonscopia con possibile ileoscopia retrograda
• la definizione del quadro anatomo-patologico delle biopsie intestinali tramite esame istologico
• l’ecografia addominale e dell’intestino con radiografia del tenue, tac enteroclisi o risonanza magnetica addominale
• i test ematici (emocromo e indici di infiammazione)

Trattamenti

Le IBD sono patologie che hanno bisogno di trattamenti medici, di severa sorveglianza clinica e di un adeguato regime terapeutico. Il trattamento medico ha il fine di minimizzare la remissione clinica della patologia e di tenere i pazienti liberi da riacutizzazioni della malattia.

Il trattamento medico nelle forme non complesse si fonda sull’utilizzo di medicinali tipo la mesalazina, il cortisone, gli immunosoppressori (es. azatioprina/6-mercaptopurina), certi antibiotici ad azione sui batteri del tratto digerente, e sui medicinali biologici di nuova generazione tipo gli anticorpi bloccanti il Tumor necrosis factor (TNF).

Il fiasco del trattamento medico e l’insorgenza di complicazioni può dare l’indicazione della terapia di tipo chirurgico (tipo nel caso di stenosi intestinali).

In Humanitas è attivo un ambulatorio dedicato alle IBD (Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali) al quale si può accedere prenotando una visita specialistica chiamando il numero: 02.8224.8282 e prenotando una prima visita nell’ambulatorio KMORB.

L’ambulatorio è convenzionato con il Sistema Sanitario Nazionale.

Trials

Protocolli di studio sulla Malattia di Crohn

SERENE CD: ADAMIMUMAB a dosi elevate

Visto che i dati relativi alla concentrazione di adalimumab nel sangue, in persone che prendono questo medicinale, indicano che l’efficacia potrebbe essere influenzata da dosi più elevate confronto al normale attuale, nelle fasi di induzione, questo studio include che i pazienti con patologia attiva e manifestazione di ulcere a livello della mucosa vengano separati in due gruppi, uno curato con adalimumab in accordo con il regime terapeutico solito, e uno con dosi più elevate. Lo scopo dello studio è dimostrare se c’è una maggior efficacia terapeutica con concentrazioni più alte di adalimumab nel sangue.

Stimolazione nervosa del nervo vago

Lo studio è riservato a persone con Malattia di Crohn attiva refrattaria ad almeno un biologico. Alle persone ritenute adatte secondo protocollo, sarà impiantato un dispositivo medico (analogo a un pacemaker cardiaco) che emetterà impulsi elettrici che inciteranno il nervo vago, il quale innerva molti organi interni, incluso il tratto intestinale. Ricerche preliminari hanno provato che la stimolazione elettrica del nervo vago è potenzialmente atta a minimizzare il tipo di infiammazione che contraddistingue la patologia di Crohn. Questo dispositivo ormai viene usato con successo da decenni per il trattamento dell’epilessia ed è attualmente sperimentato, con esiti promettenti, in persone con artrite reumatoide. Il nostro è uno dei 5 centri europei di alto livello partecipanti a questa pionieristica sperimentazione e il solo in Italia.

CATS29 – Linfociti T regolatori

Lo studio vuole misurare efficacia e sicurezza di un trattamento cellulare autologo (ovvero cellule immunitarie derivate dallo stesso paziente) nella patologia di Crohn ad attività moderata-severa, in persone che abbiano già fallito uno o più biologici. Le persone che rispetteranno i criteri di inclusione ed esclusione previsti dal protocollo, saranno sottoposti al prelievo di sangue da cui saranno estratte e purificate delle specifiche cellule, dette linfociti T regolatori, che svolgono azione di modulazione del sistema immunitario. Questo prodotto in uno studio preliminare ha dimostrato una potenziale attività nel attenuare l’infiammazione che contraddistingue la patologia di Crohn. Lo studio include un primo momento, in cui i pazienti saranno trattati con cellule a differenti dosaggi o con placebo, poi un momento in aperto, in cui tutti i pazienti riceveranno due diverse somministrazioni del trattamento attivo. Seguirà infine un momento di follow-up a lungo termine. La durata dello studio per ogni persona è di 3 anni.

ANTISFINGOSINA-1 fosfato

La sfingosina-1-fosfato (SP1) è una molecola lipidica che regolarizza numerosi processi cellulari: migrazione, propagazione, sopravvivenza e creazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi), fondamentali per la reazione infiammatoria ed immunitaria e inclusi nella patogenesi delle MICI. Durante l’infiammazione, S1P pare avere un ruolo fondamentale promuovendo in ultima analisi il reclutamento dei leucociti sulla zona di infiammazione. Lo studio vuole valutare la sicurezza e l’efficacia di una molecola anti-sfingosina-1P, detta MT-1303 e somministrata per bocca, in persone con patologia di Crohn attiva e anti-TNF failure. Una molecola analoga viene già usata abitualmente in persone affette da artrite reumatoide. Anche questo progetto è fatto di due momenti diversi: un primo studio di induzione, che dura 14 settimane, dove i pazienti potranno ricevere la molecola attiva o il placebo. I soggetti che manifesteranno una reazione in questo primo momento potranno quindi passare alla fase di mantenimento dove per 32 settimane riceveranno il medicinale attivo.

CALM: stretto controllo della Malattia di Crohn

Prosegue l’arruolamento nello studio CALM, rivolto a pazienti con patologia di Crohn recente (meno di 4 anni dalla diagnosi), senza complicazioni però in fase attiva, che non hanno mai ricevuto altri trattamenti se non mesalazina e un massimo di due cicli di steroidi orali. Le persone vengono trattati per 8 settimane con cortisone e poi, nell’eventualità di reazione insufficiente, iniziano il trattamento biologico con adalimumab. Lo studio vuole confrontare due diversi modi di monitoraggio della patologia: controllo stringente (“Tight”) in cui verranno considerati soprattutto i valori di proteina C-reattiva e calprotectina fecale per decidere possibilmente un cambio di trattamento, anche senza aggravarsi dei sintomi, e controllo clinico (“Clinically-Driven”), che valuta solo l’indice di attività clinica della malattia, per controllare se il severo controllo dell’attività di patologia possa ottimizzare il grado di guarigione totale, indipendentemente dai sintomi.

Cellule staminali

Il nostro centro partecipa allo studio ASTIC, studio europeo multicentrico nel trapianto di cellule staminali in persone con patologia di Crohn intrattabile, che consentirà di comprendere in 2 anni se il trapianto di staminali può essere un’efficace alternativa terapeutica. Il trapianto si fa sotto la supervisione della Società Europea di Trapianto di Midollo Osseo. Nel nostro centro sono state sottoposti due persone a trapianto di cellule staminali. L’arruolamento è ormai chiuso, però un paziente è ancora in follow-up, seguito regolarmente presso il nostro Centro, con le procedure previste dal protocollo, e in remissione senza prendere terapia di mantenimento.

“RED FLAGS”

Il nostro Centro nel 2013 ha coordinato uno studio multicentrico, supportato dall’Organizzazione Internazionale delle IBD (IO-IBD), a cui hanno collaborato tutti i Centri più prestigiosi del mondo, per localizzare i sintomi e segni che siano indicativi di sospetta patologia di Crohn, e quindi cercare di aiutare i dottori di base a riportare al gastroenterologo i pazienti, evitando ritardi di diagnosi che possono condurre a complicazioni, anche chirurgiche.

Tramite un questionario fatto in 3 Centri Europei (Humanitas, Budapest, Amsterdam) a persone con patologia di Crohn diagnosticata entro 18 mesi, persone con sindrome dell’intestino irritabile e persone sane, siamo stati capaci di individuare sei parametri clinici (“Red Flags”) decisamente indicativi per una sospetta patologia di Crohn.

Inizierà a breve, sotto l’egida del gruppo italiano di studio sulle patologie infiammatorie croniche intestinali– IGIBD, la fase di validazione del questionario messo a punto nello studio precedente, che potrà permettere una diagnosi più precoce della Malattia di Crohn.

Con il supporto dei dottori di medicina generale verranno individuati i pazienti con sospetta patologia di Crohn, che saranno quindi mandati a centri ospedalieri di riferimento per eseguire le indagini diagnostiche necessarie.

VEDOLIZUMAB E guarigione della mucosa

Il vedolizumab è medicinale biologico somministrato per via endovenosa capace di bloccare il richiamo dei globuli bianchi attivati all’intestino infiammato, il cui uso è stato approvato nella patologia di Crohn e nella rettocolite ulcerosa e che sarà presto disponibile per l’utilizzo nella normale pratica clinica.

I pazienti arruolati, colpiti da patologia di grado moderato-severo, riceveranno il medicinale per 22 settimane e obiettivo primario di questo protocollo è vedere se vedolizumab sia capace di provocare la guarigione della mucosa in questo tipo di pazienti.

Protocolli di studio sulla rettocolite ulcerosa

ANTI-MADCAM

L’anticorpo anti-MAdCAM, che opera sulle molecole di adesione, viene usato nell’ambito di un programma di ricerca allo scopo di fermare il transito dei globuli bianchi nell’intestino, dove infiammano la mucosa. L’arruolamento è terminato e 6 persone sono ancora in trattamento con remissione della patologia.

TOFACITINIB, un nuovo farmaco biologico orale

Si è appena concluso l’arruolamento dei pazienti nel protocollo di induzione del programma di studio sul primo biologico orale che opera bloccando le JAK-chinasi in persone colpite da rettocolite ulcerosa. Tofacitinib, inibendo le JAK-chinasi ferma la reazione immunitaria per opera sulla cascata delle molecole che provocano l’infiammazione. Più di 20 persone sono in terapia con questo medicinale, con eccellente controllo della patologia. Degli studi precedenti riguardanti il buon profilo di efficacia paiono confermati.

ETROLIZUMAB

Il centro è stato attivato ultimamente per il programma di ricerca con Etrolizumab. Al momento è aperto l’arruolamento nel protocollo destinato a persone che non abbiano reagito o che siano intolleranti agli anti-TNFα, invece a principio 2015 verrà attivato quello per persone che non hanno mai preso anti-TNFα. Il medicinale oggetto di studio è un anticorpo anti-integrina diretto contro la sola unità β7 e che inibisce il transito delle cellule immunitarie infiammatorie nell’intestino. Sono due studi monitorati verso placebo. Da poco è stato aperto uno studio che userà etrolizumab anche nella patologia di Crohn.

SERENE UC: ADALIMUMAB AD ALTE DOSI

Da poco è stato aperto l’arruolamento per questo protocollo in persone con patologia ad attività moderata-severa. Lo studio ha lo stesso obiettivo di SERENE CD però in persone con rettocolite ulcerosa. Dopo le 8 settimane di induzione, tutte le persone saranno randomizzate di nuovo e potranno ricevere adalimumab settimanale, adalimumab a settimane alterne o potranno entrare in un terzo gruppo, in cui la dose è alterata alle singole visite sulla base dei livelli di adalimumab nel sangue e dell’entità del sanguinamento rettale.

UC-GOL: GOLIMUMAB

Si tratta di uno studio promosso dal nostro centro, che includerà in totale 10 ospedali italiani. Il progetto ha il fine di valutare l’efficacia di golimumab, un nuovo medicinale anti-TNF, già usato in reumatologia, e anche approvato per la colite ulcerosa, nell’induzione e nella conservazione della remissione clinica ed endoscopica in persone con rettocolite ulcerosa steroido-dipendente. Tutte le persone saranno trattate con golimumab in base allo schema posologico di induzione/mantenimento approvato. Alla settimana 16, le persone che alla valutazione endoscopica non sono arrivate alla guarigione mucosa (Mayo >1) e che non hanno avuto la remissione clinica, saranno trattati con infliximab, invece i pazienti con guarigione mucosa continueranno a ricevere golimumab. La valutazione finale della remissione clinica ed endoscopica verrà considerata ai 12 mesi dall’inclusione nello studio.

Leucocitoaferesi nella rettocolite ulcerosa ad attività lieve-moderata

Si tratta di uno studio sull’efficacia e la sicurezza della leucoaferesi terapeutica, due volte a settimana nella colite ulcerosa lieve-moderata, con nuovi ed innovativi filtri confronto a quelli disponibili attualmente in clinica. Questa metodica si è mostrata molto efficace nella popolazione giapponese. Lo studio vuole quindi considerare la reazione alla terapia dopo 6 settimane.

APREMILAST (anti-fosfodiesterasi 4)

Si tratta di uno studio con un medicinaledetto orale chiamato apremilast che sarà provato su pazienti con rettocolite ulcerosa in fase attiva. Il medicinale opera bloccando la fosfodiesterasi-4, minimizzando il rilascio di citochine pro-infiammatorie a livello intracellulare ed eseguendo quindi un’azione anti-infiammatoria potenzialmente utile a persone con rettocolite ulcerosa. I soggetti potranno ricevere, per un periodo di 20 settimane, due differenti dosi di medicinale o placebo.

Protocolli sulle patologie infiammatorie croniche intestinali

Effetti del trattamento marziale in soggetti con fatica cronica e MICI

Ha avuto inizio questo protocollo che vuole considerare se, analogamente a quanto visto per altre malattie come l’insufficienza cardiaca, una supplementazione con ferro cominciata prima del presentarsi di anemia possa minimizzare la fatica cronica e di conseguenza ottimizzare la qualità di vita dei soggetti. Le persone con MICI non attiva, con bassi livelli di ferro nel sangue, però non anemici, riceveranno un’infusione al mese di ferro carbossimaltosio per 6 mesi consecutivi, o placebo.

Nuove modalità di diagnostica con risonanza magnetica

Il nostro Centro lavora insieme a radiologi esperti nell’ambito delle patologie infiammatorie croniche intestinali. Abbiamo a disposizione un nuovo macchinario per la risonanza magnetica dell’intestino tenue a 3-Tesla, disponibile solo in pochi Centri di eccellenza. Stiamo lavorando insieme a un gruppo internazionale dei più grandi esperti di patologia di Crohn per considerare il progredire della lesione da patologia di Crohn tramite risonanza magnetica, per capire i fattori di rischio per complicazioni e interventi chirurgici e usare i trattamenti più efficaci per prevenirli.

Ecografia delle anse intestinali nella valutazione del danno intestinale

Lo studio ha l’intenzione di stabilire l’accuratezza diagnostica dell’ecografia delle anse intestinali nella valutazione dell’estensione e della gravità del danno nei soggetti con MICI, basilari per stabilire la migliore tattica terapeutica. Oggi il gold standard è rappresentato dalla colonscopia, metodica invasiva, mal tollerata dalle persone e non applicabile negli stadi gravi di patologia, che dà informazioni solo sullo stato della mucosa ed ha utilità limitata nella patologia di Crohn a localizzazione digiunale o ileale prossimale, e dalla risonanza magnetica, che però è un’indagine molto costosa e, a volte poco tollerata, o non indicata in certi soggetti. L’ecografia delle anse intestinali è una metodica poco costosa, e obiettivo del nostro studio è stabilire se l’ecografia delle anse intestinali potrà fornire le stesse informazioni dell’endoscopia e della risonanza magnetica in persone colpite da rettocolite ulcerosa o patologia di Crohn. Inoltre, nei pazienti che verranno sottoposti ad intervento chirurgico per malattia di Crohn, l’ecografia si userà per considerare i parametri oggettivi di infiammazione o fibrosi che possano discriminare il soggetto che necessita di chirurgia, confronto al soggetto che può avere ancora spazio di reazione alla terapia.