Anticipare la diagnosi del tumore ovarico grazie al PAP Test

Il tumore all’ovaio solo in Italia colpisce circa 5.200 donne ogni anno, come indicano i dati del Rapporto “I Numeri del Cancro in Italia 2020”. Nella maggioranza dei casi la diagnosi è tardiva, cioè quando la malattia è già in uno stadio avanzato con molteplici metastasi, e la prognosi è spesso infausta.

Per migliorare significativamente la sopravvivenza delle pazienti colpite da questo tumore una delle strade è la diagnosi precoce. Infatti quando la malattia viene individuata al primo stadio le pazienti hanno molte più probabilità di guarire completamente.

La ricerca scientifica in Humanitas si sta muovendo attivamente in questa direzione. Ne abbiamo parlato con il responsabile di un progetto particolarmente innovativo di Fondazione Humanitas per la Ricerca, il Professor Maurizio D’Incalci, capo del laboratorio di farmacologia antitumorale presso Humanitas Research Hospital.

Come si sta muovendo la ricerca per nuove terapie contro i tumori?

L’oncologia ha fatto moltissimi passi avanti e per alcuni specifici tipi di tumori abbiamo assistito allo sviluppo di terapie di notevole efficacia. La maggior parte delle ricerche si sono concentrate sull’individuare nuove terapie per le forme avanzate di tumore. Devo ammettere che è stato fatto meno, invece, sulla diagnosi precoce. È chiaro che, se si diagnostica prima una malattia, le probabilità di guarigione sono molto più alte. Questo è proprio il caso del tumore ovarico, per il quale attualmente la diagnosi è spesso tardiva. Le cause sono diverse, in particolare la mancanza di sintomi specifici e di test di screening diagnostici. Anche se negli ultimi anni abbiamo a disposizione nuovi farmaci efficaci anche contro questo tumore, la mortalità rimane ancora troppo alta.

Che sintomi presenta il tumore ovarico?

I sintomi sono abbastanza vaghi, soprattutto nelle donne in menopausa: gonfiore addominale, problemi a urinare, piccoli disturbi che appartengono a quasi tutte le donne in quel momento della vita. Alla diagnosi, in circa l’80% dei casi il tumore si è già diffuso in tutta la cavità peritoneale. Per questo viene considerato killer silente.

Com’è nato lo studio in Humanitas?

È stato scoperto che quasi tutti i tumori ovarici in realtà non derivano dall’ovaio ma dalle tube di Falloppio, che fanno parte anch’esse dell’apparato genitale femminile: le cellule del tumore da lì si muovono e raggiungono l’ovaio, disseminandosi anche a tutti gli organi peritoneali.

Abbiamo ipotizzati che, all’inizio della malattia, frammenti di cellule tumorali potessero staccarsi dalle tube ed entrare nel canale cervicale. A questo punto si sarebbe potuto rilevare la presenza del tumore ovarico nei campioni di Pap test, cioè nel semplice prelievo a cui le donne si sottopongono comunemente come screening per il tumore della cervice.

Una delle alterazioni molecolari precoci che si verifica in praticamente tutti i casi di tumore ovarico è la mutazione del gene TP53, che generalmente controlla la stabilità del genoma. Una pubblicazione sulla rivista Science Translational Medicine dei risultati dell’università americana Johns Hopkins aveva già evidenziato la possibilità di individuare nel Pap test la presenza del gene TP53 mutato nelle pazienti con diagnosi di carcinoma ovarico. Anche noi ci siamo focalizzati su questo gene e, grazie alla collaborazione con l’ospedale San Gerardo di Monza, abbiamo iniziato le analisi sui campioni di Pap test chiesti alle pazienti prelevati negli anni precedenti alla diagnosi. Abbiamo utilizzato tecniche di analisi molecolari ad elevata sensibilità che erano disponibili all’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove io e il mio laboratorio lavoravamo fino a pochi mesi fa.

Abbiamo scoperto che la mutazione di TP53 del tumore ovarico poteva essere rilevata chiaramente nei Pap test prelevati prima della diagnosi, addirittura fino a 6 anni prima. Questi risultati sono stati per noi sorprendenti anche se l’analisi per ora è stata fatta solo su 17 pazienti e dobbiamo aumentare il numero di analisi per trarre delle conclusioni solide.

Quali saranno i prossimi passi?

Allargare la ricerca oltre i primi casi non è facile. Generalmente nelle grandi istituzioni che si occupano di terapie oncologiche non si eseguono Pap test: le donne si sottopongono al Pap test in altri centri e quindi è necessario chiedere alle pazienti di recuperali. È proprio un problema pratico di recupero degli esami e anche di consenso della privacy, ovvero di passaggio di informazioni sensibili da una struttura a un‘altra.

Ora che lavoriamo in Humanitas ho chiesto a una rete che si occupa di coordinare le attività della ricerca oncologica tra i maggiori centri italiani (Alleanza contro il Cancro) di aiutarci a rafforzare la casistica. Attualmente hanno accettato 7 centri di ricerca. Abbiamo coinvolto anche la Rete oncologica piemontese, che possiede un’ottima organizzazione di database clinici e che si è dimostrata disponibile a collaborare per questo progetto.

C’è anche la necessità di mettere a punto la tecnica di analisi per la rilevazione del DNA tumorale. Anche se disponiamo di tecniche altamente sensibili, non sarebbe fattibile analizzare tutte le possibili mutazioni del DNA tumorale. È necessario sviluppare nuove metodiche che riconoscano in modo automatico il DNA mutato. Per questo aspetto stiamo lavorando a diversi livelli: da una parte modificando le tecniche di analisi per amplificare le mutazioni e potenziare così la possibilità di individuarle, dall’altro stiamo sviluppando nuovi metodi di analisi bioinformatica, in collaborazione con il Politecnico di Milano. Auspichiamo di riuscire ad avere un dato più solido entro i primi mesi del 2022.

Le prospettive futuro sullo studio

Vorrei iniziare uno studio prospettico, cioè di monitoraggio nel tempo con prelievo di campioni di Pap test prima che sia conclamata l’eventuale presenza di tumore ovarico. In particolare vorrei concentrare il monitoraggio alle donne che presentano mutazioni germinali dei geni BRCA, poiché hanno un maggior rischio di sviluppare tumore ovarico nel corso della loro vita rispetto alla popolazione generale. Dobbiamo anche capire in modo più dettagliato i meccanismi di progressione del tumore ovarico e le tempistiche di insorgenza delle diverse mutazioni, per poter applicare queste conoscenze alle metodiche di analisi precoce. Una ricerca ancora più innovativa a cui stiamo pensando è comprendere se la presenza di certi batteri può influenzare l’insorgenza di questo tumore. Alcuni dati evidenziano come questo sia importante per altre patologie. In collaborazione con il gruppo di ricerca della prof.ssa Maria Rescigno in Humanitas, vogliamo verificare se ciò accade anche per il tumore ovarico.

La nostra attenzione rimane sul miglioramento delle metodiche di diagnosi precoce che potranno portare in futuro a strategie di screening per il tumore ovarico. La nostra speranza è riprodurre ciò che è accaduto anni fa per il tumore alla cervice, per il quale i dati epidemiologici confermano che la mortalità sta diminuendo nel tempo grazie allo screening della popolazione femminile. I nostri dati preliminari sono incoraggianti. Ci vorranno ancora anni di lavoro ma sappiamo che possiamo contare sull’appoggio di Fondazione Humanitas per la Ricerca per questa importante via di ricerca.