Leucemia mieloide cronica

Che cos’è la Leucemia mieloide cronica (LMC)?

Si tratta di una neoplasia ematologica (tumore del sangue) che si sviluppa nel midollo osseo, nel sangue, nel sistema linfatico e in altri tessuti. Le leucemie sono tipicamente distinte in acute e croniche, in base alla rapidità di progressione della patologia.

Generalmente, si parla di leucemia in presenza di mutazioni biologiche nelle cellule del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) che causano uno sviluppo e una propagazione incontrollata delle cellule stesse. Il termine leucemia deriva dalla parola greca leucos (= bianco) proprio perché la patologia ha origine nei globuli bianchi, le cellule addette a ostacolare le infezioni, che solitamente si moltiplicano in base ai bisogni dell’organismo. Nelle persone colpite da leucemia, il midollo osseo genera una grossa quantità di globuli bianchi anomali, che manifestano alterazioni genetiche nel DNA e che non operano correttamente. Le ragioni di questa patologia non sono ancora conosciute con precisione, però pare che siano implicati sia fattori genetici che ambientali.

Le leucemie croniche sono più tipiche dell’età adulta. Le forme più tipiche sono la leucemia linfatica cronica (LLC) e la leucemia mieloide cronica (LMC): per tutte e due, potrebbe risultare più giusto usare al posto di “leucemia” il termine “leucosi” considerata la netta differenza di comportamento, reazione al trattamento e prognosi confronto alle leucemie acute. La LMC è molto tipica nell’età adulta o avanzata e rara in quella infantile con un’età media di insorgenza attorno ai 60 anni e una rilevanza nella popolazione pari a circa 2-3 nuovi casi/anno su 100.000 abitanti, in apparente crescita dato l’incremento medio dell’aspettativa di vita. La caratteristica primaria di questa malattia è una propagazione anomala di globuli bianchi maturi, e più raramente di piastrine, che la maggior parte delle volte viene riscontrata casualmente in occasione di periodici esami di controllo. Nel passato, quando era meno abituale fare esami di controllo, la diagnosi della LMC veniva dal riscontro di sensazione di peso al fianco sinistro dato dalla crescita delle dimensioni della milza (splenomegalia) che ancora si collega alle fasi più avanzate della LMC.

Quali sono le origini di questa patologia?

Nel 1960 fu lo studio dei cromosomi (cariotipo) che condusse due dottori di Filadelfia a scoprire che le persone colpite dal LMC avevano il cromosoma 22 più corto del normale. Questa forma “corta” di cromosoma 22 venne chiamato cromosoma Filadelfia (cromosoma Ph). Studi posteriori dimostrarono che, nelle persone con LMC, anche il cromosoma 9 era diverso. Si scoprì che tra il cromosoma 9 e il cromosoma 22 c’era un reciproco interscambio di materiale cromosomico: cioè, che una porzione del cromosoma 9 si legava al cromosoma 22 e viceversa (traslocazione). Ne risultava che tutte le cellule leucemiche fossero positive per la traslocazione 9;22 invece le altre cellule del midollo e quelle dei tessuti avevano cariotipo normale.

Negli anni ‘80 venne definito che la traslocazione 9;22 includeva soprattutto 2 geni – il gene BCR (cromosoma 22) e il gene ABL (cromosoma 9) – che dava inizio al cosiddetto gene di fusione BCR-ABL. Quest’ultimo dà origine a una proteina anomala, non presente nelle persone sane, che influisce significativamente sul ciclo cellulare conducendo le cellule leucemiche a una propagazione poco controllata.

La proteina anomala svolge un’attività “tirosin-chinasica” continua verso altre proteine della cellula: la conoscenza di questo meccanismo ha condotto i ricercatori alla scoperta di medicinali specifici per l’inibizione selettiva della sua funzione (inibitori delle tirosin-chinasi) che hanno rivoluzionato la terapia della LMC con un successo incredibile.

Esistono dei fattori di rischio specifici?

Certi fattori possono incrementare il pericolo di sviluppare certe tipologie di leucemia:

• trattamenti per il cancro, come certe tipologie di radioterapia o chemioterapia
• esposizione a livelli elevati di radiazioni
• Al di là di evitare l’esposizione a radiazioni o a sostanze chimiche cancerogene, non c’è una prevenzione specifica (stili di vita, abitudini alimentari o esposizione ad agenti chimici) per la LMC , visto che non se ne conoscono con sicurezza le cause.
• Diagnosi
• È possibile che la leucemia mieloide cronica sia diagnosticata del tutto casualmente nel momento in cui vengono scoperti valori elevati di globuli bianchi o di piastrine nel corso di esami fatti per un’altra patologia o per controlli periodici previsti dai programmi di prevenzione di patologie sul lavoro.
• Le persone con un sospetto di leucemia mieloide cronica devono fare al più presto una visita con un oncoematologo per completare l’inquadramento diagnostico con un’intervista accurata, un esame obiettivo, esami del sangue e strumentali per valutare la funzionalità degli organi interni e un’analisi di campioni presi dal midollo osseo.

Tra i principali esami si ricordano:

• esame emocromocitometrico: controlla la quantità di globuli bianchi, rossi e piastrine del sangue periferico (SP) e dettaglia in percentuale e valore assoluto i 5 principali tipi di globuli bianchi (i granulociti neutrofili, eosinofili e basogili, i monociti ed i linfociti), L’analisi al microscopio ottico del sangue periferico permette anche di esaminare più approfonditamente frazioni più rare ed immature dei globuli bianchi (blasti, pro mielociti e mielociti) che solitamente non sono presenti nelle persone sane.
• aspirato e biopsia del midollo osseo: entrambe le procedure vengono fatte in completa sicurezza inserendo un ago in un osso sul retro del bacino, precisamente la spina iliaca postero-superiore (link sul NEJM). Con l’aspirato midollare (AM), una volta messo adeguatamente l’ago in anestesia locale, si fanno 2-4 brevi ripetute aspirazioni della durata di pochi secondi, con l’obiettivo di raccogliere i corretti campioni di midollo osseo. La biopsia osteomidollare (BOM) è una procedura che prevede l’estrazione di un piccolo cilindro d’osso con un apposito ago. Viene fatta sempre in anestesia locale. L’esecuzione della BOM per l’inquadramento clinico-prognostico nel sospetto di LMC non sempre viene considerata necessaria dall’oncoematologo.
• analisi morfologica: è l’esame al microscopio ottico delle caratteristiche morfologiche delle cellule midollari esistenti in campioni di aspirato midollare e sangue periferico. Dà informazioni fondamentali per la diagnosi e la definizione della fase della patologia.
• analisi citogenetica: un campione di AM viene opportunamente analizzato in laboratorio per esaminare la quantità e la struttura dei cromosomi. La presenza del cromosoma filadelfia è sicuramente indicativo per la diagnosi di LMC.
• analisi FISH: è un’analisi citogenetica più sensibile e approfondita di quella normale, che permette di esaminare con certezza le cellule midollari che hanno la traslocazione 9;22 o controllare anomalie cromosomiche rare che possono occultare la presenza della traslocazione 9;22 (varianti “masked”).
• analisi molecolare: è adatta per esaminare la quantità di gene di fusione BCR-ABL e permette di controllare con estrema precisione la reazione alla terapia. Nelle persone che reagiscono in maniera ottimale al trattamento si trova una sensibile diminuzione del BCR-ABL sino a valori molto bassi e, qualche volte, sino alla scomparsa.
• Stadiazione

Nella LMC si riconoscono tre fasi diverse:

• fase cronica
• fase accelerata
• crisi blastica
• Fase cronica

La LMC viene diagnosticata per lo più in fase cronica: i globuli bianchi e le piastrine malate, anche se di quantità incrementata alla conta dell’esame emocromocitometrico, maturano e operano come le cellule normali. Raramente vengono riportati segni o sintomi di infezioni o sanguinamento e solamente di rado viene riferito senso di peso al fianco sinistro in presenza di ingrossamento della milza. Con l’inizio del trattamento specifico si ha una rapida diminuzione dei globuli bianchie delle misure della milza, e un ripristino di condizioni cliniche e generali di pieno benessere.

Fase accelerata e crisi blastica

La LMC viene diagnosticata in una di queste due fasi avanzate solo in una minoranza di pazienti. In questa situazione ci possono essere dei sintomi tipo febbre, astenia (stanchezza), inappetenza o segni clinici di anemia e sanguinamento. Nel sangue periferico e nel midollo osseo crescono i blasti e le forme immature dell’emopoiesi, la milza è sempre ingrossata.

Nella crisi blastica si ritrovano sintomi e segni tipici delle leucemie acute: di conseguenza, si tratta di una condizione clinica a rischio elevato. Frequentemente le cellule leucemiche della crisi blastica manifestano mutazioni cromosomiche complesse caratteristiche delle leucemie acute più aggressive. La fase accelerata e la crisi blastica possono essere un’evoluzione della fase cronica in persone che non reagiscono al trattamento in corso. Oggi, confronto al passato, questa possibilità è molto diminuita grazie ai nuovi medicinali (inibitori delle TK), ai quali reagisce bene la gran parte delle persone.

Trattamenti

Nella seconda metà degli anni ‘90 sono state sviluppate certe terapie trattamenti innovative per la leucemia mieloide cronica, che si sono rivelati essere una vera e propria rivoluzione nel trattamento della LMC.

Pazienti in fase cronica

La terapia delle persone con LMC in fase cronica in quasi tutte le situazioni causa un ritorno della conta di globuli bianchi e piastrine e delle misure della milza alla normalità. Durante i primi 2-3 mesi di trattamento i controlli dell’emocromo e degli esami di funzionalità d’organo sono a cadenza almeno bi-settimanale, per poi ridursi nel tempo e giungere a essere bi-trimestrali.

L’aspirato midollare si fa, oltre che alla diagnosi, a 3 mesi, 6 mesi ed 1 anno dal principio del trattamento. Dopo viene fatto una volta all’anno o su indicazione clinica in presenza di reazione clinica non soddisfacente. Ad oggi, tutte le persone con diagnosi di LMC in fase cronica vengono trattati in prima linea con Imatinib, il primo medicinale della classe di “inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL” sperimentato con grande successo. A più di 10 anni dalla prima sperimentazione, questo medicinale si è rivelato capace di controllare la patologia in più dell’80% delle persone a 10 anni di distanza e di avere una reazione clinica adatta in più del 60% delle situazioni.

Il trattamento con Imatinib viene tollerato bene anche da persone anziane e solamente in poche situazioni bisogna smettere la terapia per intolleranza o effetti collaterali. Ultimamente sono stati sperimentati altri inibitori di TK (i più rilevanti sono Nilotinib, Dasatinib e Bosutinib) che si sono provati efficienti anche in persone che perdevano la reazione a Imatinib. Studi clinici stanno anche confrontando questi nuovi inibitori con Imatinib per valutare se e in quali pazienti possano soppiantarlo come prima linea di terapia. A questo proposito è prossima l’indicazione a terapia di prima linea per Nilotinib.

Le terapie usate prima nel trattamento della LMC (Interferone, Idrossiurea, Busulfano, Aracitina, Omoarringtonina) trovano indicazione solo raramente in persone che non reagiscono ai nuovi medicinali o in protocolli di ricerca clinica.

Pazienti in fase accelerata/blastica

Persone che esordiscono o evolvono in FA o CB hanno una reazione solo transitoria agli inibitori delle TK. Chi raggiunge almeno una reazione ematologica deve essere avviato al trapianto allogenico quando fattibile. La chemioterapia è un’eventuale alternativa in certe persone che non reagiscono agli inibitori delle TK o che esordiscono in FA o CB però la reazione, quando ottenuta, rimane solitamente di breve durata.

Risposta al trattamento

Nella cura della LMC è di fondamentale rilevanza definire la reazione alla terapia. Le persone che hanno un controllo ottimale della patologia nel tempo sono quelli che ottengono la reazione migliore agli inibitori delle TK. Il livello della reazione influisce anche significativamente sulle decisioni terapeutiche.

La reazione alla terapia può essere ematologica, citogenetica o molecolare.

Le persone che raggiungono una reazione ematologica completa vedono una normalizzazione dei valori dell’emocromo che dimostra una sensibile diminuzione delle cellule leucemiche circolanti.

Le persone che raggiungono una reazione citogenetica totale hanno una scomparsa delle cellule leucemiche con l’anomalia cromosomica Ph+ e una bassa possibilità di ricaduta della patologia.

Le persone che raggiungono una reazione molecolare totale hanno una completa scomparsa del trascritto BCR-ABL con l’analisi molecolare su campione di midollo osseo o sangue periferico: questa è la miglior reazione possibile e chi la raggiunge ha una probabilità di ricaduta della patologia minima.

Trapianto di midollo osseo

Le persone che non reagiscono o perdono la reazione agli inibitori delle TK possono venire candidati al trapianto allogenico di midollo osseo a seconda alla loro età e delle condizioni cliniche. Il trapianto allogenico consiste in una prima fase preparatoria (terapia di condizionamento) che si serve di chemioterapia e/o radioterapia per annientare parte delle cellule leucemiche, e in una seconda fase in cui vengono reinserite le cellule staminali ematopoietiche prese da un donatore sano. Mediante questa procedura il midollo osseo della persone viene sostituito con uno nuovo che nasce dalle cellule del donatore.

Il trapianto di cellule staminali allogeniche può ritenersi una forma vera e propria di immunoterapia, visto che le cellule del sistema immune del donatore sono in grado di riconoscere e annientare le cellule leucemiche del paziente che rimangono dopo il trattamento di condizionamento.

Il trapianto allogenico è comunque una procedura complessa che può venire complicata da infezioni o da una risposta immunitaria delle cellule del donatore contro la persona ricevente (patologia trapianto-contro-l’ospite, conosciuta come GvHD dall’inglese Graft-vs-Host Disease).

Prima della scoperta degli inibitori delle TK, il trapianto allogenico era la principale modalità di trattamento per le persone con LMC di età inferiore a 50-55 anni.