Acrogigantismo legato all’X, le scoperte sul meccanismo molecolare che causa la malattia

L’acrogigantismo legato al cromosoma X (X-LAG) è una condizione genetica rara che comporta una crescita eccessiva, soprattutto in termini di statura, a partire dall’infanzia. Questo accade perché ghiandola ipofisaria si forma un piccolo tumore benigno che causa la sovrapproduzione dell’ormone della crescita (GH). Una condizione conosciuta anche come gigantismo ipofisario e che purtroppo, se non trattata, può portare al decesso in giovane età. Nel corso del progetto dedicato allo studio dei meccanismi molecolari alla base dell’Acrogigantismo legato all’X, finanziato da Fondazione Telethon e durato oltre 3 anni e mezzo, sono state fatte importanti scoperte sul processo molecolare che genera la malattia. Il progetto è guidato dal Dott. Giampaolo Trivellin, referente della linea di ricerca in neuroendocrinologia all’interno del laboratorio di endocrinologia e metabolismo traslazionale.

Cause genetiche dell’Acrogigantismo legato all’X

L’Acrogigantismo legato all’X è causato dalla duplicazione di una regione del cromosoma X che contiene un gene, GPR101, che ha un ruolo chiave nella regolazione della produzione dell’ormone della crescita. Questa duplicazione di una parte del DNA, che possiamo immaginare per semplificare come un errore di tipo copia-e-incolla, può portare alla sovraespressione del gene. Questo significa che GPR101, se duplicato, in determinate circostanze va incontro a un’eccessiva traduzione delle informazioni che contiene.

La diagnosi di X-LAG è complessa perché, sebbene le duplicazioni di GPR101 possano essere ereditarie, non sempre provocano gigantismo e il trattamento dei casi più seri è difficile. Prima di questo progetto di Ricerca medici e scienziati non sapevano perché alcune duplicazioni di GPR101 fossero dannose e altre no.

Gli obiettivi del progetto

Gli obiettivi alla base di questo progetto di Ricerca erano due. Da un lato capire il meccanismo che porta alla sovrapressione del gene GPR101 e a un’eccessiva secrezione di ormone della crescita. Dall’altro identificare un inibitore per ‘bloccare’ l’attività eccessiva della proteina GPR101, così da avere a disposizione un nuovo strumento terapeutico.

Questo secondo quesito è ancora aperto, mentre il primo obiettivo è stato raggiunto.

Come il DNA si ripiega nelle cellule

«Da studi precedenti condotti negli USA avevo scoperto che nei tumori ipofisari dei pazienti con questa forma di gigantismo ipofisario, il recettore di membrana codificato dal gene GPR101 è espresso a livelli molto più alti, addirittura 100 o più volte, di quelli attesi da una duplicazione. Una volta in Humanitas siamo andati a indagare, prima grazie a un Grant europeo Marie Curie e poi con il progetto Telethon di cui stiamo parlando, come mai la duplicazione porti a questa sovraespressione patologica» ha spiegato il Dott. Trivellin.

Un recettore di membrana non è altro che una proteina in grado di riconoscere e interagire con delle molecole-segnale in circolazione.

Ricercatrici e ricercatori Humanitas hanno scoperto che le anomalie del DNA (in questo caso la duplicazione del gene GPR101) hanno effetti diversi a seconda di come la sequenza si ripiega all’interno dei cromosomi. Il DNA, infatti, è una molecola lunga quasi due metri nell’uomo: per trovare spazio nelle cellule forma strutture tridimensionali complesse in cui la cromatina (il materiale genetico costituito da DNA e dalle proteine a lui legate) si ‘raggomitola’ su se stessa più volte.

Catturare la conformazione della cromatina

Il dott. Trivellin e il suo team hanno usato delle tecniche di indagine che complessivamente prendono il nome di chromatin conformation capture (cattura della conformazione della cromatina) per studiare la struttura, all’interno della cellula, della regione del cromosoma che contiene il Gene GPR101.

È proprio il modo in cui il DNA si ripiega nella cellula, influenzato dalla duplicazione di GPR101, che causa l’eccessiva trascrizione del gene e quindi la sovrapproduzione di recettore GPR101 e infine di ormone della crescita. Si parla, per definire queste strutture di DNA nei cromosomi, di domini cromatinici.

Questo risultato aiuta a comprendere l’Acrogigantismo legato all’X ed è stato il fulcro del primo lavoro pubblicato nel 2022 da Trivellin e colleghi, basato sull’analisi genetica di sei pazienti. La patologia è estremamente rara: ad oggi sono descritti circa 40 casi nel mondo. Di conseguenza, è stata preziosa la collaborazione con altri centri di ricerca a livello internazionale per raccogliere i dati necessari, e in particolare con Martin Franke dell’Andalusian Center for Developmental Biology di Siviglia e Adrian Daly del Centro Ospedaliero Universitario di Liegi.

Patologie legate al riarrangiamento dei geni

Negli ultimi anni, grazie alla Ricerca, gli scienziati di tutto il mondo stanno descrivendo un numero crescente di patologie legate proprio al riarrangiamento dei geni e ai domini cromatinici. In parole semplici, la catena del DNA che contiene alterazioni (come duplicazioni, delezioni o altro), quando si ripiega su se stessa, crea una struttura differente da quella di chi non ha mutazioni. I geni si ritrovano così in posizioni diverse rispetto a dove dovrebbero essere.

Nel caso dell’Acrogigantismo legato all’X la copia aggiuntiva di GPR101 viene a trovarsi vicina a elementi responsabili della loro eccessiva trascrizione in proteine. Le informazioni scritte nel DNA, di conseguenza, vengono tradotte in quantità molto superiori rispetto ai soggetti sani.

«I risultati dello studio ampliano la nostra comprensione delle malattie genetiche legate al riarrangiamento dei geni. Le tecniche di cattura della conformazione della cromatina si stanno dimostrando strumenti essenziali nella genetica medica. X-LAG è un chiaro esempio di come queste tecnologie possano migliorare la diagnosi e il trattamento di malattie genetiche complesse, sebbene non siano ancora utilizzate nella pratica clinica» chiarisce Giampaolo Trivellin.

Dentro il meccanismo alla base della malattia

Nel lavoro pubblicato nel 2024, infine, il team di Trivellin ha svelato come mai alcuni pazienti che presentano la duplicazione del gene non sono affetti dalla patologia. Questo accade, ancora una volta, perché la conformazione cromatinica è diversa: il gene duplicato non viene a trovarsi vicino a nuove sequenze regolatrici.

Il gruppo di Ricerca sta facendo ulteriori passi in avanti per comprendere in modo dettagliato il meccanismo molecolare che porta alla sovraespressione di GPR101 e all’eccessiva produzione di ormone della crescita. Tra gli obiettivi del prossimo futuro c’è anche quello di creare un dataset, che sarò reso accessibile a tutti coloro che studiano le patologie ipofisarie, di sequenze di DNA che regolano la trascrizione dei geni espressi nelle cellule che compongono l’ipofisi. Questi dati saranno utili a comprendere meglio i diversi meccanismi legati alla genetica dei pazienti affetti da patologie ipofisarie e all’espressione dei geni in questa ghiandola.