Come il sistema immunitario influenza i neuroni della memoria

Il sistema immunitario influenza la formazione e lo sviluppo dei neuroni dell’ippocampo deputati alla memoria. Lo fa modificando il metabolismo di questi neuroni. La scoperta si deve anche alla borsa di post dottorato della dott.ssa Erica Tagliatti, finanziato da Fondazione Humanitas per la Ricerca attraverso il programma HiPPO (High Profile Postdoctoral program). Si tratta di un passo fondamentale per la nostra conoscenza dei meccanismi attraverso i quali i neuroni, le principali cellule del cervello, e la microglia, le cellule del sistema immunitario che risiedono nel cervello, interagiscono tra loro durante le prime fasi dello sviluppo cerebrale.

Lo studio, coordinato da Michela Matteoli, professoressa ordinaria di Farmacologia in Humanitas University e direttrice del Programma di Neuroscienze di Humanitas, è stato condotto in collaborazione con:

• il gruppo di Simona Lodato, a capo del Laboratorio di Neurosviluppo di Humanitas e docente di Istologia ed Embriologia di Humanitas University
• Katia Cortese dell’Università di Genova
• Rafael Arguello del CNRS di Marsiglia.

Tra i finanziamenti che l’hanno reso possibile, oltre al programma HiPPO di FHR, c’è l’ERC Advanced Grant ottenuto da Matteoli nel 2022.

Studiare la relazione tra sistema immunitario e cervello

La dottoressa Erica Tagliatti ha un solido background nelle neuroscience: si è specializzata sulle sinapsi e sul loro funzionamento, soprattutto associato a patologie del neurosviluppo come l’autismo, il ritardo mentale e l’epilessia. Sebbene non avesse mai lavorato sul sistema immunitario prima di arrivare in Humanitas, il suo inserimento nel team della prof.ssa Matteoli le ha permesso di focalizzarsi su un tema che rappresenta un vero e proprio punto di incontro tra le neuroscienze e l’immunologia, allo scopo di comprendere come il sistema immunitario influenzi il cervello nelle diverse fasi della vita.

Il ruolo di TREM2

«Due anni di intenso lavoro ci hanno permesso di raggiungere un traguardo molto importante: ora sappiamo che la microglia ha un ruolo nel controllare la corretta maturazione di alcuni circuiti del cervello. Secondo i risultati ottenuti in laboratorio, il recettore delle cellule della microglia TREM2 influenza lo sviluppo e il metabolismo energetico dei neuroni. Come lo fa? In assenza di TREM2 tali neuroni non solo si sviluppano in ritardo, ma presentano delle anomalie: i loro mitocondri infatti, le “centrali energetiche” delle cellule, risultano essere in numero inferiore e hanno una struttura e una funzionalità ridotta» spiegano le prime autrici dello studio, Erica Tagliatti e Genni Desiato, co-autrice del lavoro insieme ad Erica. «Queste modificazioni, inoltre, hanno implicazioni che si protraggono nel tempo, portando a un’alterazione dei circuiti associati alla memoria».

Il possibile legame con le malattie neurodegenerative

La scoperta fatta su TREM2 è molto importante non solo perché rivela una funzione inedita delle cellule della microglia, ma perché è noto che i difetti nel metabolismo dei neuroni nell’Ippocampo sono coinvolti in diverse malattie neurodegenerative, incluso l’Alzheimer. Inoltre, studi di screening genetico hanno identificato che mutazioni in TREM2 rappresentano un fattore di rischio per l’insorgenza della malattia di Alzheimer.

TREM2, a che punto siamo?

Il progetto di cui parliamo è stato condotto in laboratorio e su modelli preclinici, concentrandosi sulle fasi di sviluppo del cervello. Questo significa che saranno necessari ulteriori studi per comprendere a fondo il ruolo di TREM2 e delle sue varianti genetiche nella patogenesi di malattie come demenze e Alzheimer. L’impatto metabolico della mancanza o del malfunzionamento di TREM2 osservato durante lo sviluppo, infatti, potrebbe ripresentarsi durante l’invecchiamento, quando tra l’altro i livelli del recettore si riducono fisiologicamente per l’età.

Studiare il meccanismo a livello molecolare

Il primo dei possibili step successivi del progetto sarà quello di capire, a livello molecolare, quali sono i meccanismi attraverso cui il recettore TREM2 agisce sul metabolismo dei neuroni determinando la loro corretta formazione e funzionamento.

Conoscere questo processo nel dettaglio permetterà in futuro di sviluppare nuove strategie terapeutiche utili a intervenire e correggere il difetto metabolico dei neuroni nei pazienti in cui TREM2 è assente o mal funzionante.

Passare dal modello murino a quello umano

«Abbiamo dimostrato che la microglia influenza i neuroni e in particolare regola la maturazione di alcuni circuiti dell’ippocampo, la regione associata alla memoria. Sappiamo che questi circuiti sono deregolati nei pazienti con Alzheimer e che quindi esiste una correlazione tra il corretto funzionamento della microglia e dei neuroni in questa regione e la possibilità di sviluppare cognitive impairment, demenze e altre malattie neurodegenerative – sottolinea Tagliatti –.

Il progetto è stato condotto su modelli murini ma potremmo, in tempi relativamente brevi, sviluppare una linea di studio traslazionale. Se fossero disponibili campioni di pazienti con mutazioni in TREM2 potremmo usarli per cercare di determinare se le stesse alterazioni osservate nei neuroni murini sono presenti anche nell’uomo. A tale scopo, potremmo usare i fibroblasti ottenuti dalla pelle dei pazienti disposti a donarli, e riprogrammarli in neuroni così da studiarne il loro comportamento».

Più le ricercatrici e i ricercatori riusciranno a identificare i meccanismi che sono alla base del difetto metabolico identificato e a confermare la loro rilevanza in cellule da paziente, più aumenterà le possibilità di sviluppare terapie in grado di intervenire nel processo di alterato neurosviluppo e nella neurodegenerazione dei neuroni della memoria. Per fare questo, c’è bisogno di risorse per sostenere la Ricerca.