Tumore del pancreas, confermata la correlazione tra progressione della malattia e mutazione del gene HFE

Il tumore del pancreas è una malattia difficile da trattare, per diverse ragioni, tra cui la posizione e le caratteristiche dell’organo, che rendono complessa la chirurgia, ma non solo. Conoscere i meccanismi che favoriscono la progressione di questo cancro anche dopo trattamento chirurgico e comprendere il comportamento del sistema immunitario nel momento in cui si trova a fronteggiare la malattia può essere prezioso per migliorare i protocolli terapeutici e l’aspettativa di vita dei pazienti.

Il progetto di Ricerca “Variante H63D del gene HFE come modificatore della progressione del carcinoma pancreatico: un modello per approfondire la risposta immune alla malattia”, coordinato dal prof. Luigi Laghi, team leader del Molecular Gastroenterology Lab di Humanitas, partiva da un presupposto: l’esistenza di una correlazione tra la mutazione H63D del gene HFE e una maggiore progressione del tumore del pancreas. Il nesso è stato confermato. Vediamo insieme perché questa informazione è preziosa e come è stato condotto lo studio.

Il gene HFE

Il gene HFE è stato identificato negli USA nel 1996 e sappiamo che ha un ruolo cruciale nel metabolismo del ferro. La mutazione H63D del gene HFE assieme ad un’altra mutazione denominata C282Y, è presente nella maggioranza dei pazienti con emocromatosi ereditaria, una malattia che determina un aumento dell’assorbimento intestinale del ferro introdotto con la dieta. Il ferro si accumula a livello di vari organi, come il fegato, il pancreas, il cuore, le articolazioni e le ghiandole endocrine.

Chi presenta la mutazione in eterozigosi (su una sola delle copie del gene) non sviluppa la malattia che porta ad accumulare il ferro. Parliamo di una caratteristica genetica piuttosto comune, si stima che l’eterozigosi H63D sia presente nel 20% degli italiani.

I nostri dati evidenziano un’associazione tra la mutazione H63D del gene HFE e un aumento del rischio di sviluppo e aggressività del cancro del pancreas. Tuttavia, i meccanismi alla base non sono ancora chiari. Uno degli obiettivi del Molecular Gastroenterology Lab di Humanitas è proprio quello di chiarire il contributo delle varianti genetiche HFE nel modificare la risposta immunitaria del paziente e nel favorire la progressione del cancro del pancreas.

Mutazione H63D e pancreas

«Abbiamo notato che la mutazione H63D era significativamente più presente in quei pazienti, trattati chirurgicamente per tumore al pancreas, che dopo la chirurgia mostravano un decorso peggiore. Invece i pazienti trattati secondo protocolli simili che non presentavano la mutazione avevano una prognosi migliore. Per validare i risultati preliminari abbiamo verificato la presenza della mutazione in una coorte di 200 pazienti con tumore del pancreas, suggerendo che il 35% dei pazienti operati presenti la mutazione in questione» spiega il prof. Luigi Laghi.

Il progetto è concluso, ma in Humanitas si continuerà a monitorare questa correlazione sia per confermare l’incidenza della mutazione nei pazienti sottoposti a chirurgia, sia per valutare possibili differenze nel comportamento della malattia quando viene somministrata la terapia neoadiuvante (chemioterapia prima dell’intervento chirurgico), in presenza o assenza della mutazione H63D.

Difese meno efficaci nei pazienti con HFE mutato

Una seconda parte del progetto di Ricerca si è concentrata sull’analisi di alcuni marker del sistema immunitario: è stato rilevato che i pazienti con mutazione del gene HFE presentano difese meno efficaci nel contrastare la progressione del cancro.

«Studiando le cellule tumorali isolate, abbiamo inoltre riscontrato che la mutazione H63D del gene HFE potrebbe essere coinvolta nella progressione del tumore al pancreas attraverso un rallentamento del ciclo cellulare, che rende possibile il passaggio da un fenotipo cellulare a un altro. Il tumore diventa così più aggressivo e in grado di evadere i meccanismi di difesa dell’organismo» sottolinea Laghi.

La transizione dal tipo cellulare meno aggressivo a quello più aggressivo avviene proprio nel momento in cui il ciclo di vita della cellula “entra in pausa”. Questo spiega perché tumori del pancreas più piccoli si rivelano a volte più invasivi e proliferano di più.

Quale potrebbe essere il risvolto clinico del progetto?

Grazie alla collaborazione con l’Università di Torino ricercatrici e ricercatori Humanitas stanno cercando di capire se somministrare la chemioterapia ai pazienti con HFE mutato prima della chirurgia, a livello statistico, può essere d’aiuto per “azzerare” il comportamento che rende il tumore più aggressivo. Si eviterebbe così che le cellule cambino fenotipo, sfruttando il rallentamento del ciclo cellulare.

Il progetto “Variante H63D del gene HFE come modificatore della progressione del carcinoma pancreatico: un modello per approfondire la risposta immune alla malattia” ha vinto il premio “Best of the Year” lo scorso anno, nella sezione Pancreas, al 29°congresso nazionale delle malattie digestive, Roma.

I risultati ottenuti potrebbero portare, una volta confermati su numeri maggiori, a modificare il percorso clinico dei pazienti con tumore del Pancreas che presentano il gene HFE con mutazione H63D o altre mutazioni analoghe, migliorando la prognosi.

Migliorare i percorsi di trattamento si può, anche per i tumori più aggressivi: servono tempo e risorse.